blog

Aug 21, 2023

Blarcamesine da Anavex para o tratamento da doença de Alzheimer (AVXL)

Anastasiia Shavshyna/E+ via Getty Images Os agonistas Sig-1R seriam a droga ideal

Anastasiia Shavshyna/E+ via Getty Images

Os agonistas de Sig-1R seriam candidatos ideais para a medicina translacional, porque os ligantes conhecidos têm efeitos colaterais limitados: sua ação modulatória começa apenas em condições patológicas... o tratamento de doenças neurodegenerativas (fonte da citação).

O mediador inflamatório peroxinitrito, quando gerado em excesso, pode danificar as células por meio da oxidação e nitração de componentes celulares. A defesa contra esta espécie reativa pode ser ao nível da prevenção da formação do peroxinitrito, ao nível da interceção, ou ao nível da reparação dos danos causados ​​pelo peroxinitrito (fonte da citação).

Eu comparei os efeitos dos agonistas do receptor sigma-1 Anavex's (NASDAQ:AVXL) 2-73/blarcamesine e Aricept/donepezil em um artigo anterior (e no artigo mais recente). Neste artigo, também compararei a blarcamesina com outro (provável) agonista do receptor sigma-1: o alcaloide isoquinolínico galantamina. A comparação deve esclarecer o papel combinado que os receptores sigma-1 e os antioxidantes diretos desempenham no tratamento da doença de Alzheimer.

A blarcamesina pode ser um antioxidante melhor do que o Aricept e a galantamina, o que pode explicar por que ajuda a quase estabilizar a doença de Alzheimer em estágio inicial por períodos de tempo mais longos. Se for concedida aprovação acelerada pelo FDA (permitindo que o medicamento seja vendido enquanto um teste confirmatório é executado), o valor das ações do AVXL deve aumentar consideravelmente.

Como agonistas do receptor sigma-1, blarcamesina, Aricept e galantamina de Anavex limitam a formação de peroxinitrito. Blarcamesine, Aricept e galantamina também podem eliminar oxidantes (como peroxinitrito), mas a evidência para isso é inconclusiva neste ponto. Aricept pode não ser um antioxidante eficaz em doses terapêuticas. Os efeitos antioxidantes da galantamina podem ser parcialmente compensados ​​pela ativação dos receptores NMDA. A evidência de que a blarcamesina é um antioxidante é amplamente indireta. Mais estudos sobre as potenciais capacidades antioxidantes de cada um são necessários.

Os agonistas do receptor Sigma-1 por conta própria retardam a doença de Alzheimer leve por cerca de um ano. Os resultados a seguir, uma vez ajustados para diferentes linhas de base, são quase idênticos (o declínio esperado do placebo a partir de uma pontuação de 21 no Mini-Exame do Estado Mental é de cerca de 2,3 pontos em um ano).

Galantamina (280 pacientes em um ano)

Aricept/donepezil (492 pacientes em um ano)

Anavex 2-73/blarcamesine (na dose mais alta: 9 pacientes em 57 semanas; cálculo aproximado)

Os agonistas do receptor Sigma-1 são menos eficazes ou ineficazes naqueles com déficits nos receptores sigma-1 (níveis baixos ou baixa atividade). Eles apenas retardam a progressão da doença de Alzheimer leve. E eles quase não têm efeito sobre a doença de Alzheimer moderada a grave (como será discutido mais adiante).

Em relação ao segundo ponto, os agonistas do receptor sigma-1 não interrompem completamente a liberação de cálcio intracelular que contribui para o estresse oxidativo e não inibem a produção de diacilglicerol, que também contribui para o estresse oxidativo (ver gráfico abaixo).

Caminho na doença de Alzheimer precoce (sinalização científica)

GPCR: Receptor Acoplado à Proteína G

rTK: receptor tirosina quinase

PLC: Fosfolipase C

PIP2: Fosfatidilinositol 4,5 Bisfosfato

IP3: Inositol 1,4,5 trifosfato

RE: Retículo Endoplasmático

Ca+2: Íon Cálcio

DAG: Diacilglicerol

Para a doença de Alzheimer leve, um agonista do receptor sigma-1 também deve ser um antioxidante forte ou combinado com um antioxidante forte para estabilizar ou quase estabilizar a doença por períodos de tempo mais longos. Quanto mais forte o antioxidante, melhores os resultados. Blarcamesine e panax ginseng, por exemplo, podem ajudar a reduzir e reverter o estresse oxidativo e nitrostático através da eliminação de peróxido de hidrogênio (no início da doença) e peroxinitrito. Blarcamesine é um derivado de tetrahidrofurano e os tetrahidrofuranos parecem ser excelentes doadores de hidrogênio e elétrons, que é o que é necessário para realizar o acima. A desnitração e/ou a reversão da oxidação leva a um aumento de neurotransmissores críticos na doença de Alzheimer (incluindo aqueles necessários para acessar a memória de curto prazo, sono, estado de alerta, reconhecimento social e humor equilibrado), a regeneração parcial de neurônios , e a redução da morte de neurônios.